DOACの投与されている心房細動患者の周術期管理

Perioperative Management of Patients With Atrial Fibrillation Receiving a Direct Oral Anticoagulant

JAMA Intern Med. 2019 Aug 5.

DOAC

重要

直接経口抗凝固薬（DOAC）を使用する心房細動（AF）の患者で、予定手術または一般的な臨床処置の周術期管理は不確かである。

目的

標準化された周術期DOAC管理ストラテジーの安全性を調査する。

設計、設定、および参加者

カナダの23の臨床センターで実施された「手術のための周術期抗凝固薬の使用評価（PAUSE）コホート研究」には米国および欧州では、2014年8月1日から2018年7月31日までの患者を登録およびスクリーニングした。ＡＦの参加者は 3007人であった。（18歳以上;アピキサバン、ダビガトラン、エテキシレート、またはリバロキサバンの長期使用者;手術や処置の予定があった; DOAC治療中断プロトコルの遵守）

介入

単純な標準化された周術期DOAC療法の中断とDOAC薬物動態特性・手技関連出血リスク・クレアチニンクリアランスレベルに基づく再開戦略。 DOACレジメンは、低出血リスク処置の前は1日間、高出血リスク処置の前は2日間休薬された。DOACレジメンは、低出血リスク処置の1日後と高出血リスク処置の2〜3日後に再開された。患者の追跡調査は、手術後30日間である。

主な結果と対策

主要な出血と動脈血栓塞栓症（虚血性脳卒中、全身性塞栓症、および一過性脳虚血発作）と処置の時点で検出不能または最小限の残留抗凝固剤レベル（<50 ng/mL）の患者の割合。

結果

3007人のAF患者（平均年齢72.5 [ＳＤ 9.39]歳; 内男性1988人[66.1％]）はアピキサバンコホート1257人（41.8％）、ダビガトランコホート668人（22.2％）、リバロキサバンコホート1082人（36.0％）であった。 1007人の患者（33.5％）に高出血リスク処置があった。術後30日間での大出血の発生率は、アピキサバンコホートでは1.35％（95％CI、0％-2.00％）、ダビガトランコホートでは0.90％（95％CI、0％-1.73％）、リバロキサバンコホート1.85％（95％CI、0％-2.65％）であった。動脈血栓塞栓症の割合はアピキサバンコホートでは0.16％（95％CI、0％-0.48％）、ダビガトランコホートでは0.60％（95％CI、0％-1.33％）、およびリバロキサバンコホートでは0.37％（95％CI、0％-0.82％）であった。高出血リスク処置の患者では、大出血の割合はアピキサバンコホートでは2.96％（95％CI、0％-4.68％）、リバロキサバンコホートでは2.95％（95％CI、0％-4.76％）であった。

結論と関連性

この研究では、予定手術または処置のためにAF患者のDOAC療法中断を行う周術期管理戦略では、ヘパリンブリッジまたは凝固機能検査なしで、大出血や動脈血栓塞栓症の低発生率に関連していた。

DOAC内服AF患者の予定手術または処置に対する周術期管理は、確実なエビデンスの示されていない一般的臨床シナリオの１つである。毎年、AF患者6人に1人、推定世界中で600万人の患者が周術期抗凝固薬管理を必要とする。DOACレジメンの場合2010年からAFの臨床使用が可能になった。周術期のDOAC療法の中断と再開のタイミングはいつか、ヘパリンブリッジを行うべきかどうか、および術前に凝固機能検査が必要であるかどうかを示した研究はない。

DOAC療法の周術期管理の不確かさは、エビデンスの確立していない行いや増加している患者への悪影響に関連付けられるのかもしれない。DOAC療法の中断間隔が長すぎると血栓塞栓症のリスクが増加する可能性があり、一方、中断間隔が短すぎると、出血のリスクを高め、その結果、抗凝固薬の再開を遅らせる。周術期ヘパリンブリッジはDOAC内服患者で使用されているが、この実践は8時間から14時間という短いDOACの半減期を考えると薬理学的な意味を持たず、出血のリスクの増加があり、その有効性は疑わしい。周術期凝固検査は患者を個別化するために提案された。過度の抗凝固剤の残留レベルのときは、処置を遅らせるか、DOACをリバースすることができる。しかし、DOAC固有の凝固検査のため、広く利用できず、参照範囲の不足という問題があり、そして、そのような検査は患者にとって有利ではないかもしれない。

周術期DOACレジメンを調査するほとんどの臨床研究は、AFの脳卒中予防について評価したランダム化臨床試験である。ある研究はダビガトランエテキシラートを服用していた患者のみを含めた標準化周術期管理を評価している。 DOACの周術期管理レジメンは、臨床診療で大きく異なる。

標準化されたDOACレジメンの周術期管理戦略の安全性を評価するため研究、Perioperative Anticoagulation Use for Surgery Evaluation (PAUSE) cohort studyを設計した。私たちは、DOAC固有の中断時期と再開時期に基づき、周術期ヘパリンブリッジなし、および術前の凝固機能検査を必要とせず、安全で患者の役に立つ単純な管理アプローチを仮説とした。DOAC固有の周術期管理を受けた各DOACコホートの安全性については、周術期30日間で、大出血2％以下および動脈血栓塞栓症1.5％とした。これは最適なワルファリンナトリウムの周術期管理と標準化された周術期ダビガトラン管理の研究から予想されるアウトカム率（大出血1％、動脈血栓塞栓症0.5％）を参考とした。また、この周術期管理は、処置時の凝固機能検査値が検出不能または最小限の抗凝固薬残留レベルの患者の割合が高い割合（> 90％）となることを仮定する。

方法

研究デザインと監視

PAUSE研究の設計とデータ分析計画が策定された。この研究は、McMaster Center for Transfusion Researchによって管理された。McMasterCenter for Transfusion Researchは、データ収集、検証、保守、および分析と同様に研究組織を担当した。研究データは、REDCap電子データキャプチャツールを使用して収集および管理された。

カナダ、米国、およびヨーロッパの23の参加臨床センターのそれぞれの施設内審査委員会はPAUSEを承認し、すべての研究参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。

PAUSEは、待機的手術または手術のために抗凝固療法の中断を必要としたAFのDOAC治療患者を含む前向きな管理研究である。患者は、使用されたDOAC（アピキサバン、ダビガトラン、またはリバロキサバン）に基づいて3つのコホートに分けられ、DOACに従って標準化された周術期管理を受けた。

周術期管理を評価するために無作為化臨床試験デザインが検討されたが、比較管理として適切な代替戦略が存在しなかったため採用されなかった。たとえば、他の研究で示唆されているように、より長い（4〜6日）術前期間のDOACレジメンを省略する管理アプローチは、短いDOAC除去半減期を考えると、比較者として臨床的に意味がない。さらに、抗凝固剤を使用しない期間が長くなると、血栓塞栓症のリスクが高まる可能性がある。同様に、通常のケアは不均一すぎて、標準化されたより均一なものとの有意義な比較ができないため、比較試験として不特定のものを採用することも不適切である。

この研究で使用されるコホート設計は、臨床結果の予想率が低い場合（PAUSEで0.5％-1％）、および臨床的に重要なより高い結果率（PAUSEで1.5％-2％）を除外するのに、十分な統計力がある場合の管理戦略の評価に適しています。

患者

以下の特徴を持つ連続した患者はこの研究の適格として評価される：

AFの成人（18歳以上）で以下のいずれかの長期使用者

アピキサバン（1日2回　5 mgまたは2.5 mg）

ダビガトランエテキシレート（1日2回　150mgまたは110mg）

リバロキサバン（1日　20 mgまたは15 mg）

抗凝固薬レジメンの中断を必要とする予定手術や処置あり

登録時のＤＯＡＣ治療中断プロトコルの遵守

以下の基準の1つ以上に適合する場合、患者は除外された：

アピキサバン使用者のクレアチニンクリアランス（CrCl）レベルが25 ml/min未満

ダビガトランまたはリバロキサバン使用者のCrClレベルが30 ml / min未満

CrClレベルを1秒あたりのミリリットルに変換するには、0.0167を掛ける）

認知障害または精神疾患

参加、以前の研究参加、または30日以内に計画された複数の手順に同意しなかった。

処置の前に、患者は事前に指定された分類（付録e1）に従って、高出血リスクのまたは低出血リスクの処置に分類された。この分類により、DOAC療法の中断と再開のタイミングが決められた。目標は、各DOACコホートに登録された患者の少なくとも3分の1が高出血リスクとして分類されることであった。

手順

DOACレジメンの周術期管理戦略は、2つの大きな目的で設計された。

出血および血栓塞栓症のリスクを最小限に抑えるために、処置の前後にDOAC療法の中断を最短期間にすること。臨床医が使いやすく、患者が簡単に理解できる、各DOACの単純な中断および再開プロトコルを用意すること。患者は、標準化されたDOAC薬物動態に基づく周術期DOAC戦略プロパティ（10〜14時間の半減期、1〜3時間にピーク）、処置の出血リスク、患者のCrClレベルによって登録と管理をされた（図）。

低出血リスク群では処置の約1日前にDOACレジメンが中断され（約3 DOAC半減期に対応する36〜42時間間隔）、高出血リスク群では処置の2日前に中断された（約5 DOAC半減期に対応する60〜68時間間隔）。CrClレベルが50 mL / min未満のダビガトランを使用している患者は、ダビガトランクリアランスの腎依存性を考慮して、中断間隔が長くなった。抗凝固剤の残留レベルを測定するために、処置の直前に患者から血液サンプルを採取したが、これらの結果は臨床使用には利用できなかった。血漿サンプルは凍結され、各臨床現場で保管され、後に中央研究所で分析された。手術後、止血が達成された場合、DOACレジメンは、低出血リスク群は手術後1日（約24時間）および高出血リスク群は手術後2〜3日（48-72時間）に再開された。CHADS2スコアに基づく患者の血栓塞栓性リスクは、周術期のDOACレジメン管理に影響しなかった。このリスクスコアは、本研究では実施されなかったヘパリンブリッジングの必要性を評価するために周術期設定で使用されるためである。静脈血栓塞栓症のリスクが高い患者は、手術後、DOAC療法が再開されるまで、ヘパリンの予防的投与を受ける可能性があった。

臨床結果と抗凝固薬の残留レベル

試験の臨床結果は、DOAC最初の休薬から手術後30日まで評価した。患者は、臨床結果を文書化するために、必要に応じて毎週電話によるフォローアップと追加の診療所訪問を行った。主要な臨床転帰は、大出血と動脈血栓塞栓症（虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作、全身性塞栓症）であった。二次的な臨床転帰は、臨床的に関連する非大出血、小出血、死、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、およびカテーテル関連の静脈または動脈血栓症であった。試験の結果は標準化された基準に従って定義され、DOACコホート・手技出血リスク・術前DOAC治療レベルについて知らされていない委員会によって独立して判断された。

処置の直前の抗凝固剤の残留レベルは、アピキサバンとリバロキサバンはDOAC特異的抗第Xa因子アッセイ、およびダビガトランの希釈トロンビン時間によって測定された。抗凝固剤の残留レベルは、ＰＴ時間（プロトロンビン時間）、ＩＮＲ（国際標準化比）、ＡＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間）、およびＴＴ（トロンビン時間）を用いて非特異的凝固試験でも測定された。

仮説とサンプルサイズの決定

各DOACコホートについて、PAUSEは1％の大出血率（2％を除外するための片側95％CIの上限）および0.5％の動脈血栓塞栓症率（1.5％を除外するための片側95％CIの上限）に関連すると仮定した。したがって、提案されたプロトコルは安全ではないという帰無仮説は、出血率2％以上、また動脈血栓塞栓症率1.5％以上のように決められた。また代替仮説は、大出血率2％未満、また動脈血栓塞栓症率<1.5％、片側P <0.05は統計的有意にこのプロトコルが安全であるとみなされる。各DOACコホートについて、帰無仮説を棄却する。

PAUSEが2013年に設計されたとき、動脈血栓塞栓症よりも周術期の大出血の発生率について、利用可能な研究から得られた知見に基づく推定値に自信があったため、大出血の発生率はサンプルサイズの主要な決定要因であり、サンプルサイズの計算は1％の予測率に基づいていた。必要なサンプルサイズはDOACコホートあたり987人の患者であり、0.05の片側有意水準で80％の検出力を提供し、大出血の割合が2％未満であることを検出する。このサンプルサイズでは、動脈血栓塞栓症率は5％の有意水準（片側）で80％の検出力があり、0.5％の予想率に基づき1.5％未満より低い割合を検出する。DOACコホートあたりの患者数は、キャンセルされる手術やフォローアップを失う患者を予測し、10％増やし1097人となった。また、DOAC治療中断プロトコルにより、術前の抗凝固薬残留レベルが50 ng / mL未満の患者の90％以上が得られると仮定した。これは、処置を安全に進めることができるレベルとして経験的に考慮された値である。

統計分析

主要な臨床転帰については、各DOACコホート内で大出血の割合が2％未満で、動脈血栓塞栓症の割合が1.5％未満であるかどうかを判断するために、連続補正付き片側検定を使用した。一次解析は、アウトカム率が大出血の2％および動脈血栓塞栓症の1.5％の予想率よりも低いことを確認するための片側検定から、各DOACコホート内の各主要アウトカムについて、片側95％CIおよびP値を報告した。二次的な臨床結果については、各DOACコホート内の患者の死亡率およびその他の有害事象の割合を評価し、各コホートの二次結果の両側95％CIの割合を報告した。術前の抗凝固薬の残留レベルの結果については、アピキサバンまたはリバロキサバンの場合は抗凝固因子Xaレベル、またダビガトランの場合は希釈トロンビン時間（50 ng / mL未満（30-49.9 ng / mLおよび<30 ng / mL）かまたは50 ng / mL以上か）で分類した。この計算は、出血リスクがDOAC治療中断間隔を決定し、抗凝固薬の残留レベルに影響を与えるため、低出血か高出血リスクいずれの処置を行うかによって分けられた。また、ＰＴ、ＩＮＲ、ＡＰＴＴ、およびＴＴの中央値とそれらの上昇した患者の割合によって分類した。二次的な臨床結果の分析と凝固検査の結果は記述的であり、統計的検査は考慮されなかった。この分析では、出血リスクが高い患者と低い患者とで周術期管理が異なるため、処置の出血リスクに従って患者の大出血率を評価した。また、DOAC療法の中断および再開プロトコルを順守した各コホート内の患者集団における主要転帰の割合を評価した。

結果

患者

2014年8月1日から2018年7月31日まで、カナダ、米国、ヨーロッパの23の臨床現場から3640人の患者をスクリーニングした。これらの患者のうち、3007人（82.6％）が登録されており、一次分析に含まれていた。アピキサバンコホートで1257人（41.8％）、ダビガトランコホートで668人（22.2％）、リバロキサバンコホートで1082人（36.0％）（付録eFigure）。各DOACコホートの患者のベースライン特性を表1に示す。全体として、患者の平均（SD）年齢は72.5（9.39）歳で、主に男性であった（1988 [66.1％]）。各DOACコホートで患者が受けた処置の種類は、付録e5に示す。

周術期抗凝固薬管理

表2は、アピキサバン、ダビガトラン（≧50 mL / minおよび<50 mL / minサブグループ）、およびリバロキサバンコホートのDOAC療法中断間隔と再開間隔を示している。一次解析コホートの3007人の患者、自己中断した159人（5.3％）はDOAC療法中断プロトコルから逸脱し、202人（6.7％）はDOAC療法再開プロトコルから逸脱し、22人（0.7％）はフォローアップから失われたため、2624人の患者（87.3％）がプロトコルごとの分析に含まれる。

研究成果

一次分析コホート（表3）では、術後30日間の大出血の割合は、アピキサバンコホートでは1.35％（95％CI、0％-2.00％）、ダビガトランコホートでは0.90％（95％CI、0％-1.73％）、リバロキサバンコホートでは1.85％（95％CI、0％-2.65％）であった。動脈血栓塞栓症の割合はアピキサバンコホートでは0.16％（95％CI、0％-0.48％）、ダビガトランコホートでは0.60％（95％CI、0％-1.33％）、リバロキサバンコホートでは0.37％（95％CI、0％-0.82％）であった。

43の主要な出血イベントはすべて、術後、中央値2（0-6）日で発生した。動脈血栓塞栓イベント10件中9件は、術後、中央値（IQR）の2（0-6）日で発生した。処置に伴う出血リスクに応じた大出血の割合を表4に示す。高出血リスクのサブグループでは、アピキサバンコホートでの大出血の割合は2.96％（95％CI、0％-4.68％）、ダビガトランコホートでは0.88（95％CI、0％-2.62％）、リバロキサバンコホートでは2.95％（95％CI、0％-4.76％）であった。

二次分析では、術後30日の大出血率はアピキサバンコホートでは1.2％（95％CI、0％-1.89％）、ダビガトランコホートでは1.0％（95％CI、0％-1.93％）、リバロキサバンコホートでは1.69％（95％CI、0％-2.53％）であった。動脈血栓塞栓症の割合はアピキサバンコホートでは0.19％（95％CI、0％-0.56％）、ダビガトランコホートでは0.50％（95％CI、0％-1.25％）、リバロキサバンコホートでは0.42％（95％CI、0％-0.94％）であった（付録e6）。

手術前のDOAC治療レベルは、2541人の患者（84.5％）で測定され（付録のe付録10）、レベルが50 ng / mL未満の患者の割合は、アピキサバンコホートで90.5％、ダビガトランコホートで95.1％、リバロキサバンコホートで96.8％であった。高出血リスクの処置を受けた患者1007人のうち、832人（82.6％）には抗凝固剤の測定値があり、そのうち、残留抗凝固薬レベルが50ng / mL未満の割合は98.8％であった。高出血リスク処置群における抗凝固薬レベルが30〜49.9 ng / mLの患者の割合はアピキサバンコホートでは4.8％、ダビガトランコホートでは0.55％、リバロキサバンコホートでは14.0％であった。非特異的凝固検査の結果を以下に示す（サプリメントの電子付録8）

討論

DOAC（アピキサバン、ダビガトラン、リバロキサバン）を内服し、予定手術または処置のために抗凝固レジメンの中断が必要なAF患者は、ヘパリンブリッジまたは術前凝固機能検査の使用を必要としない単純な標準化された周術期管理戦略で、周術期の大出血（2％未満）と動脈血栓塞栓症（1％未満）の発生率が低かった。さらに、高い割合の患者（全体で90％以上、出血リスクが高い患者の98.8％）には、処置時に抗凝固薬レベルが最小限またはゼロであった。一次解析コホートに基づいて、PAUSE周術期管理戦略は2％の大出血率を超えないとの仮説は、ダビガトランコホート（0.90％; 95％CI、0％-1.73％）で支持されたが、アピキサバンコホート（1.35％; 95％CI、0％-2.0％）とリバロキサバンコホート（1.85％; 95％CI、0％-2.65％）では支持されなかった。また一方、この管理戦略では動脈血栓塞栓症率が1.5％以下という仮説は、3つのコホートすべてで支持されました。プロトコルごとの分析では、ダビガトランコホート（1.0％; 95％CI、0％-1.93％）およびアピキサバンコホート（1.2％; 95％CI、0％-1.89％）で大出血率が2％以下であることが支持されたが、リバロキサバンコホート（1.69％; 95％CI、 0％-2.53％）では支持されなかった。 1.5％以下の動脈血栓塞栓症率は、3つのコホートすべてでサポートされた。

患者の大部分（> 90％）が手術時に50 ng / mL未満の残留抗凝固薬レベルを有するという我々の仮定は、3つのDOACコホートすべてで支持された。さらに、過度の残留抗凝固薬レベルに関連する出血合併症の懸念がある高出血リスク手技の患者（脊髄クモ膜下麻酔や硬膜外麻酔患者を含む）では、ほぼすべての患者（98.8％）で残留抗凝固剤レベルが50 ng / mL未満であった。さらに、一部の専門家が最適な術前抗凝固剤レベルと検討している、30 mg / mL未満の残留抗凝固剤レベルを持つ患者の割合は、アピキサバンコホート（93.1％）およびダビガトランコホート（98.9％）で高かった。出血リスクの高い処置を用いたリバロキサバンコホートの患者のうち、残留抗凝固薬レベルは30 ng / mL未満の割合は85.4％と低く、さらなる調査が必要である。処置に関連する高出血および低出血リスクに従って調査結果を評価した場合、アピキサバンおよびリバロキサバンコホートで、高出血リスクの手術を受けた患者の間で大出血の割合が高いように思えた。これは、主要な処置で予想される本質的に高い出血率を反映している可能性がある。出血リスクの高い処置を行っている患者のPAUSE周術期DOACレジメン管理を評価するには、さらなる研究が必要である。周術期のDOACレジメン管理を評価した他のほとんどの研究は、管理が標準化されておらず、周術期ヘパリンブリッジが許可され、出血リスクの高い患者が少ない（10％-20％）ため、この研究と比較できない。これらの研究では、例えば、周術期の大出血の発生率はさまざまであり、6％と高いものもある。ヘパリンブリッジなしの標準化された周術期抗凝固薬管理を評価した2件の関連研究は、この研究のものと同様の有害転帰率を示した。ダビガトランによる標準化された周術期休薬と再開を行った541人の患者のコホート研究では、術後30日の大出血率は1.8％で、動脈血栓塞栓症率は0.2％であった。周術期のワルファリン治療中断のあるAF患者のブリッジ戦略を評価したBRIDGE　TRIALでは、ブリッジされなかった患者の術後30日目の主要出血率は1.3％、動脈血栓塞栓症率は0.4％であり、高出血リスクの処置を受けた患者の大出血率は3.2％であった。

制限と強み

この研究には限界があります。まず、コホート研究デザインは患者選択バイアスを導入する可能性があるが、スクリーニングされた患者のかなりの割合（83％）がこの研究に参加したため、これはないと考えられた。CHA2DS2VAScリスクスコアで測定されるように、人口ベースの研究に含まれるAF患者のそれと同等であった。第二に、過度の残留抗凝固薬レベルに関連する手術中の出血リスクが懸念される脊髄クモ膜下麻酔や硬膜外麻酔を受けた患者は少ない（n = 230）が、そのような患者の管理は、高出血リスクの処置を受けているすべての患者と同じであった（n = 1007）。したがって、このグループで抗凝固薬レベルが最小から残存する患者の割合が高い（98.8％）ことは、脊髄クモ膜下麻酔や硬膜外麻の患者に当てはまる。第三に、ダビガトランのコホートは、研究中の他のDOACレジメンと比較してダビガトランの使用量が減少したため、期待されるサンプルサイズに達しなかったが、このコホートの研究仮説に対処するには患者数が十分であった。第四に、PAUSE試験の開始時にトドレートエドキサバンを使用している患者は臨床使用に利用できず、結果はこのDOACに一般化できないため、含まれていない。第五に、臨床的に重要な残存術前DOACレベルを定義するためにこの研究で使用された50 ng / mLカットポイントは確立されておらず、術前DOAC治療レベルと出血との相関を評価するにはさらなる研究が必要である。第六に、含まれているほとんどの患者は白人であり、非白人集団では追加の研究が必要である。第七に、異なる研究集団を代表する静脈血栓塞栓症の患者は含まれていない。

この研究の強みは、臨床診療で評価された患者に対する結果の一般化可能性であり、スクリーニングされた患者のかなりの割合が登録され（83％）、少数の患者（<1％）がフォローアップを失いました。もう1つの強みは、ほとんどの患者が周術期のDOAC療法の中断（95％）と再開（93％）の管理プロトコルを順守していたため、DOACレジメン管理の臨床適用性は評価できる。低出血リスク手技の前後1日間と高出血リスク手技の前後2日間のDOACレジメンを省略するという単純な戦略（CrCl <50mL/minのダビガトランを使用している患者を除く）は、臨床診療で容易に採用できる可能性があります。

結論

この研究では、予定手術または処置のためにDOAC療法が中断されたAF患者に対し、ヘパリンブリッジまたは凝固機能の測定なしの単純な標準化された周術期管理戦略は、出血率と動脈血栓塞栓症発生率の低さに関連していた。