350万人の男性と女性の間の代謝的に健康な肥満と事故の心臓血管疾患の事象
肥満症
以前の研究では、代謝的に健康な肥満個体の心血管リスクについては不明であった。
目標
この研究では、代謝的に健康な肥満者と現代人口における4つの異なる発症心血管疾患との関連を調べた。
メソッド
私たちは、健康改善ネットワーク（THIN）のリンクされた電子健康記録（1995?2015年）を使用して、18歳以上、最初は心血管疾患のない350万人の集団を集めました。体格指数のカテゴリー（体重不足、正常体重、過体重、および肥満）および3つの代謝異常（糖尿病、高血圧および高脂血症）によって定義される体サイズの表現型を作成した。主なエンドポイントは、4つの心血管提示（冠状動脈性心疾患[CHD]、脳血管疾患、心不全および末梢血管疾患）のうちの1つの最初の記録であった。
結果
平均5.4年の追跡期間中、代謝異常のない肥満者では、多変量調整後のハザード比（HR：1.49; 95％信頼区間[CI]：1.45?1.54）、脳血管疾患HR：1.07; 95％CI：1.04-1.11）、および心不全（HR：1.96; 95％CI：1.86?2.06）を示した。正常体重、過体重および肥満の個体におけるCHD、脳血管疾患、および心不全のリスクは、代謝異常の数の増加と共に増加した。
結論
代謝的に健康な肥満の個体は、正常な体重の代謝的に健康な個体よりも、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患および心不全のリスクが高い。正常な体重の個人でさえ、心血管疾患の事象に代謝異常および同様のリスクを有する可能性がある。
心血管疾患（CVD）の確立された危険因子である肥満（1）は、過去40年間に世界的に増加している（2）。高血圧、異常脂質血症、および異常高血糖などの代謝異常は、その影響を媒介することが知られている（3）。しかし、肥満関連の代謝異常のクラスタリングは、肥満個体によって大きく異なる。肥満関連代謝異常のない肥満個体のサブセットは、「代謝的に健康な肥満」（MHO）（4-8）と呼ばれることが多い。
3つのメタアナリシス（9-11）は、代謝的に健康な正常体重個体と比較して、肥満者はCVD事象のリスクが高いことを実証している。 MHOがCVDの過剰リスクと関連しているかどうかは、証拠ベースに重要な制限があるため議論の対象となっている。主な制限は、研究を通して代謝の健康の一貫性のない定義です。以前の研究では、MHOと、脳血管疾患、心不全、末梢血管疾患（PVD）などの広範なCVD事象との関連性も比較していない。さらに、潜在的な交絡因子は、研究間で一貫して制御されておらず、代謝的に定義された他の身体の大きさの表現型を調べた研究は限られている。
私たちは、将来のCVDイベントと診断、リスク要因、および薬の使用についてのルーチンの情報を組み合わせてリンク電子カルテに基づいて、大規模な現代のコホートでは、これらの制限に対処しようとしました。我々の目的は、代謝異常（糖尿病、高血圧、高脂血症）の有無にかかわらず体型の表現型（体重不足、正常体重、過体重、および肥満）と冠状動脈性心疾患（狭心症、虚血性心疾患、心筋梗塞）・脳血管疾患（一過性虚血発作、虚血性脳卒中、出血性脳卒中）・心不全・PVDの発症の間の関連性を調べることである。我々は、代謝的に健康な（すなわち、代謝異常がない）正常体重個体と比較して、MHO個体はCVD事象のリスクが高いという仮説を試験した。
メソッド
研究デザインと設定
私たちは、Vision ITシステムを使用し、練習レベルで参加することに同意したプライマリケア医師からのコンピュータ化されたプライマリケア記録を含む、健康改善ネットワーク（THIN）データベースから前向きに収集されたコホート研究に着手した。（英国人口の6.2％を占める）THINは、プライマリケアの診断、処方箋、テスト、および専門医への紹介、病院入院、セカンダリケアで行われた診断をキャプチャします。通常、プライマリケア医師に報告された。データベースは、ライフスタイル（例えば、喫煙状態）および身体測定（例えば、身長、体重）の記録を含む。これらの測定値は、患者の登録時に、機敏にケア中に、またはプライマリケア医師によって臨床的に適切とみなされるときに記録することができる。THINデータは英国の人口を代表しており、外部統計および他の独立研究との比較により、臨床診断および処方情報の両方が記録され、正確であることが示されている。1995年1月にデータ収集が開始され、2015年9月までにすべてのデータが使用された。この調査では、THINの独立した科学的検討委員会が2016年8月に承認を得た。
参加者
18歳以上のすべての人に体格指数（BMI）データを含めました。患者は、プライマリケア医師がビジョンITシステムを導入した後に参加することができました。調査登録は、登録後12か月後に開始され、登録後に記録されたCVDイベントが既存または過去の疾患を反映する可能性を最小限に抑える。我々は、最初のBMI記録を登録日またはビジョンITシステムが開始された後に記録された最初のものから割り当てた。研究エントリー前にCVD事象の記録を有する個体は除外した。
暴露
BMIは、研究エントリーでkg / m2と定義された。我々は、研究エントリー（オンライン表1）でTHINに記録されたコード化診断（READコード）により、糖尿病および高血圧を有する個人を定義した。我々は、個体が脂質低下剤の特定の処方記録を有するかどうかに基づいて、個体を高脂血症と定義した。追跡調査中に糖尿病、高血圧、または高脂血症を発症した個体を、糖尿病、高血圧、または高脂血症のない基準状態に従って分析した。
体重不足（BMIが18.5kg / m2未満）、正常体重（BMI18kg / m2~25kg / m2）、体重超過（体重25kg / m2から体重30kg / m2）、肥満（BMI≧30kg / m 2）は、世界保健機構の基準を用いて定義された。3つの代謝異常を合計して、代謝異常スコア（0,1,2および3）を作成した。
14の体型表現型に分けられた：
0代謝異常を伴う低体重; 1以上の代謝異常を伴う低体重; 0代謝異常を伴う正常体重; 1つの代謝異常を伴う正常体重;
2つの代謝異常を伴う正常体重; 3つの代謝異常を伴う正常体重; 0代謝異常を伴う過体重; 1つの代謝異常を伴う過体重;
2つの代謝異常を伴う過体重; 3つの代謝異常を伴う過体重; 0代謝異常を伴う肥満; 1つの代謝異常を伴う肥満;
2つの代謝異常を伴う肥満; 3つの代謝異常を伴う肥満。
成果
エンドポイントは、CVDの以下の4つのプレゼンテーションのうちの1つの最初の記録であった：
冠状動脈性心疾患（狭心症、虚血性心疾患、心筋梗塞）;脳血管疾患（一過性虚血発作、虚血性脳卒中、出血性脳卒中）;心不全;PVD。
最初のCVD提示後に発生した事象はすべて無視した。エンドポイントの定義については、オンライン表2を参照。
共変量
参加者の年齢、性別、自己喫煙状況、社会的貧困はモデルに含まれていた。研究エントリーで記録されたデータを使用して、参加者を決して喫煙者、元喫煙者、または現在の喫煙者として分類しなかった。社会的貧困は、所得、教育、雇用などの指標に基づいて、各参加者の近所ごとに計算された多重貧困指標の五分位数（15）として含まれていた。
統計分析
CVDの病歴のないTHINデータベースの18歳以上の4,091,344人のうち、
私たちは人を除外した
のデータが欠落しています
性別（4.09百万人の被験者のうち128,458人[3.1％]）
BMI（4.096万人のうち161,699人（4.0％））、
喫煙（409万人の被験者のうち53,262人（1.3％））
社会的貧困（409万人の被験者のうち252,148人（6.2％））。これらの除外の後、3,495,777人の参加者（適格サンプルの85.4％）の最終サンプルが残った。情報不足により除外された者は、41.7％対43.1％; p <0.001）、若年（41.1歳対44.7歳; p <0.001）、BMIがより低く（25.9kg （14.5％対14.0％、p <0.001）、現在の喫煙者である可能性がより高い（25.1％対24.6％）、最も貧しい人々に属する可能性が高い（14.0％対p <0.001） ; p <0.001）。
最初のCVDエンドポイント、死亡、プラクティスからの登録解除、またはプラクティスの最終データ収集のいずれか最初に発生した時点で、フォローアップが打ち切られた。我々は、Cox比例ハザードモデルを使用して、代謝異常を伴うまたは伴わない各身体サイズ表現型とCVD事象との間の関連についてハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を計算した。我々は、BMI記録、性別、自己報告喫煙、社会的剥奪で年齢を調整した。 Kaplan-Meier曲線を視覚的にチェックし、Schoenfeld残差を使用してそれをテストすることにより、比例ハザードの仮定を評価しました。サブグループ分析を用いて、性別および年齢（<65歳未満および65歳以上）による層別化を行った。 65歳のカットオフが選択されたのは、これが一般的に高齢者（16）として個人を指定するために使用されるためです。感度分析を用いて、我々は診断または処方コードならびに実験室または物理的測定によって代謝状態を定義した。ホルモン補充療法および経口避妊薬のための調整された分析; 1型糖尿病患者を除外した。喫煙による残余交連は、肥満とPVDとの間の一貫性のない関連性についての可能な説明として示唆されている。低BMIに関連するCVD事象の過剰リスクは、喫煙関連疾患（慢性閉塞性肺疾患（COPD）および肺癌など）と関連している可能性もある。したがって、感度分析を用いて、シガレットを喫煙しないことを報告した個人の間でのみ、代謝異常の有無にかかわらず体型表現型およびCVD事象を調べた。
結果
3,495,777人のうち、2.7％が代謝異常のない低体重に分類され、37.7％が代謝異常のない正常体重に分類され、25.7％が代謝異常のない体重過体重に分類され、14.8％は代謝異常のない肥満として分類された。 3つの代謝異常の有病率は、体重カテゴリーにかかわらず、低体重者（0％）を有する稀であった。代謝的に健康な肥満の個体は、代謝的に不健康な肥満個体と比較して、より若い男性、現在の喫煙者、および社会経済的に忙しい可能性がより高かった。
154,051人の死亡（4.4％）と1,182,658人の患者（30.8％）が、彼らの一般的な実践から移った。平均5.4年のフォローアップ期間中、165,302件の初期CVDプレゼンテーションがあった。61,546（37.2％）がCHDを発症した。 54,705人（33.1％）が脳血管疾患を発症した。 25,254人（15.3％）が心不全を発症した。 23,797人（14.4％）がPVDを発症した。体表の表現型および代謝状態によるCVD事象の発生率をオンライン表4?7に示す。最初の代謝的に健康な体重過体重の個体のうち、約1.9％が糖尿病を発症し、9.4％が高脂血症を発症し、7.2％が高血圧を発症した。当初MHOであった人のうち、約5.6％が糖尿病を発症し、11.5％が高脂血症を発症し、10.5％が高血圧を発症した。
冠状動脈性心疾患
代謝異常のないoverweightと代謝異常のないobeseは、代謝異常のない正常体重の個体と比較して、冠状動脈性心疾患のリスクが高かった。正常体重、過体重、および肥満群における冠動脈心疾患のリスクは、代謝異常の数の増加とともに増加した。
脳血管疾患
低体重および代謝異常のないobeseは、代謝異常のない正常体重の患者と比較して、脳血管疾患のリスクが高かった（図1）。正常体重、過体重および肥満群における脳血管疾患のリスクは、代謝異常の数の増加とともに増加した（図1）。
心不全
低体重・代謝異常のないoverweightと代謝異常のないobeseは、代謝異常のない正常体重の個体と比較して、心不全のリスクが高かった。正常体重、過体重および肥満群における心不全のリスクは、代謝異常の数の増加とともに増加した。
末梢血管疾患
低体重は正常体重に比べてPVDリスクが高く、obese/overweightは正常体重よりPVDのリスクが低かった。正常体重、過体重および肥満群におけるPVDのリスクは、代謝異常の数の増加とともに増加した（図1）。
サブグループ分析
我々はいくつかのサブグループ分析を行った（オンライン表8?15）。過体重および肥満の個体における代謝異常のない脳卒中の危険性、代謝異常のない体重超過の個体の心不全は、性別によって著しく異なるといういくつかの証拠があった。雌は、男性より脳血管疾患および心不全と強い相関を示した。代謝異常のない体重超過および肥満の個体におけるCHD、脳血管疾患、心不全およびPVDのリスクが年齢によって有意に異なることを示すいくつかの証拠があった。 65歳未満の人は、65歳以上の人よりも、CHD、脳血管疾患、心不全、およびPVDと有意に強い関連性を示した。代謝異常のない体重超過および肥満の個体の中で、年齢層別分析はPVDと有意な正の関連を示した。
感度分析
代謝状態が診断コードまたは処方記録ならびに実験室および身体測定から導かれた場合、CHD、脳血管疾患、心不全、およびPVDに伴う身体サイズ表現型と代謝状態との間の関連の大きさは一般的に大きかった（Online Tables 9、 11,13,15）。代謝的に健康な過体重または肥満のグループについては、PVDとの負の関連は有意ではなかった（オンライン表15）。ホルモン補充療法または経口避妊薬のさらなる調整は、推定値を有意に変化させなかった（オンライン表9および11）。 1型糖尿病の参加者を除外しても、結果は大きく変わらなかった（オンライン表9,11,13,15）。たばこを喫煙しなかったと報告した個人に限定された分析では、代謝異常のない肥満の人はPVDと有意に強い正の関連を示した（オンライン表15）。メタボリック異常のない低体重者については、タバコを吸ったことがないと報告した人のみを分析しました。これは、脳血管疾患との正の関連が有意でなくなったことを除いて、結果を有意に変えなかった（Online Table 15）。
討論
約350万人のこの研究では、5.4年間の平均フォローアップ中に165,302のCVDイベントが発生し、肥満であり、代謝的に健康である（1または2のいずれの代謝異常もない）人は、代謝リスク因子のない正常体重と比較して、依然としてCHD、脳血管疾患および心不全のリスクが高いことをを示した。おおよそ10人に1人の正常な体重の人が代謝異常を有し、代謝異常のない正常体重の人に比べてCHD、脳血管疾患、心不全、およびPVDのリスクが高かった。
3つのメタアナリシスでMHO表現型に対するCVDのリスクを評価したが、これらの分析のそれぞれには限界があった。 KramerらによるメタアナリシスMHO個体は代謝的に健康な正常体重個体と比較してCVD事象のリスクが高いことを実証した。しかし、彼らの発見は議論の余地があった。メタアナリシスは、MHO個体のプールされたリスク推定値を計算するために、CVD事象および全原因死亡率を大まかに合併した。メタアナリシスのもう一つの限界は、年齢や性別などの重要なベースライン要因を適切に調整していないという事実でした。同様に、ファンらのメタ分析では、CVDイベントと死因のすべてを区別せず、プールしたリスク推定を計算するために合併した。我々の研究では、検証された電子健康記録（18-20）に基づいて、特定のCVD事象（すなわち、CHD、脳血管疾患、心不全およびPVD）の発生率をMHOで調べた。また、年齢、性別、喫煙状況、社会経済的貧困などの重要なベースライン要因を調整することもできました。
最近、Zhengらは、メタボリック・ヘルス（すべての代謝異常がない）の最も厳密な定義を用いた研究のみで、MHOとCVD事象との関連性を調べようとするメタ分析を行った。彼らは、MHOとCVD事象との間に有意な関連がないことを見出した。しかし、2件の研究でしかデータが提供されておらず、有意な関連性の検出において統計力は限られていた。私たちの研究では、肥満の個体を、代謝異常の数で分類して調べる前例のない統計力があり、潜在的にCVDイベントの範囲に関連する「代謝的に健康な」表現型のいくつかの定義を反映しています。
BMIに関係なく、代謝的に不健康であることから、一般的にCVD事象のリスクが高まり、正常な体重状態は必ずしも代謝の健康を示すとは限らない。正常体重の一部の個体は、以前に代謝異常の上昇が報告されている。米国では、予防サービスタスクフォースは現在、プライマリケア施設の臨床医が心血管リスク評価の一環として成人の異常血糖濃度をスクリーニングする主な基準として過体重および肥満を使用することを推奨している（23）。これにより、多くの患者の代謝異常を特定できなくなる可能性があります。したがって、代謝異常を有する正常体重個体の早期検??出および管理は、CVD事象の予防に有益であり得る。体重減少の人は、脳血管疾患、心不全、PVDのリスクが高いことがわかりました。低体重のCVDイベントへの影響は十分に研究されておらず、ほとんどの以前の研究では、体重不足の個体を正常体重個体とは別個に評価していない（3,24）。低BMIに関連するCVD事象の過剰リスクは、COPDおよび肺癌などの喫煙関連疾患に関連する可能性がある。感度分析におけるこの可能性を最小限に抑えるために、我々は、メタボリック異常のない低体重と、煙草を一度も報告していない個人に限定されたCVD事象との関連性のみを調べた。結果は代謝異常のない低体重者が現在脳血管疾患のリスクは有意ではないことを除いて主要結果と変わらなかった。
肥満がアテローム性動脈硬化症の治療に影響を及ぼす可能性があることを考慮すると、肥満がPVDのより低いリスクと関連しているという我々の知見は驚くべきことであった（25）。肥満とPVDとの関連に関する以前の研究は矛盾していた（17）。イスラエル虚血性心疾患プロジェクト（26）では、新発症間欠性跛行を有する患者は、症状のないままであった患者よりもBMIが高かった。しかし、他の大規模な集団ベースの研究では、肥満がPVD（27-29）のリスクを増加させることは示されていない。 Framingham studyコホートでは、相対的な体重が間欠性跛行と逆相関することが判明した（31）。これに関する潜在的な説明の1つは、タバコ喫煙（タバコ喫煙はPVDとBMIの両方に強く関連している）による残存交絡である（17）。メタボリック異常のない肥満であり、タバコを吸うことがないと報告された個人に限定された感度分析では、PVDのリスクは、代謝異常のない正常体重の患者と比較して増加した。
われわれが知る限り、これは、代謝異常（MHOを含む）の有無にかかわらず、体格の表現型と前例のない精度とパワーを備えた一連の事象CVD事象との関連性に関する最大の前向き研究である。世界保健機関（WHO）が提供する分類に基づいて参加者を4つのBMIグループに分類すると、異なる体型の表現型におけるCVDリスクのより詳細な分析が可能になりました。
研究の限界
BMIは、シンプルさと再現性などの体脂肪の代用として多くの利点を持っていますが、体脂肪率の高い割合とリーンマスの維持率または増加率の差を区別することはできません。特に、BMI <30 kg / m2。 THINに登録された患者は、一般的な英国の成人集団（13）を代表しているが、BMI測定を有する人は必ずしも一般集団を代表するとは限らない。登録時に記録されない場合、体格指数データは、便宜的に記録される（すなわち、患者が他の理由で出席しているときまたはその物質が直接的に臨床的に重要であるときに記録される）傾向がある。この可能性は、登録日から記録された最初のBMIのみを使用することによって制限されています（値はおそらく健康上の理由で管理上の理由で記録されているためです）。我々の知見は、BMIおよび代謝異常のベースライン測定値から導かれる。体重を減らすことが困難であることを考慮すると、より低い体重カテゴリ（すなわち、肥満から過体重/正常体重）への移行（10）よりも高体重（すなわち、正常体重/したがって、経時的な体重変化の潜在的な誤分類効果はおそらく控えめであった。私たちの研究では、最初に代謝的に健康な過体重または肥満であった少数の個人が、代謝的に不健康な体重超過または肥満に進行した。したがって、代謝異常の変化のために、誤った分類の程度が生じた。私たちは、食事や身体活動のための適切なデータにアクセスすることができなかったため、例えば、身体活動がMHOと事象CVDとの間の関連性を改変するかどうかを調べることはできませんでした。患者は、診断コードを用いて糖尿病または高血圧症を有すると定義され、高脂血症は処方コードを用いて定義された。代謝異常を有する個体の割合がイギリスでは未診断であることを考えると、誤分類エラーを最小限に抑えるためにHbA1c濃度、血圧、および血清脂質の利用可能な測定値を使用した（34,35）。さらに、治療によって得られた血糖値、血圧または脂質コントロールの改善が長期的にCVD事象を防ぐことができることから、最適に治療され制御された状態の患者は、CVD事象の発症リスクが低下することが予想される。その条件が制御されていないため、当社の人件費の見積もりは控えめであろう。練習から転出した参加者の割合は高い（30.8％）。しかし、肥満で肥満でない者が練習から外れている者と練習に残っている者の割合は、それぞれ13.0％対16.0％であり、HRを大幅に偏らせる可能性は低い。
肥満に関連する遺伝的異質性（36）を考慮すると、CVDリスクに関して明確で良性の表現型が存在する可能性があると仮定することは妥当である。 MHOは体型表現型の中で最も一般的に検討されている表現型であり（37）、MHOの概念は肥満の臨床治療における個体の層別化において重要であると示唆されている（37）。一部の研究者は、BMI（38）などの肥満のマーカーから公衆衛生上の焦点をずらすよう呼びかけ、減量介入を処方する医療従事者が時間と資源を誤って使用するかもしれないと示唆している（39）。我々の研究は、MHOが良性の状態であるという主張に堅固に挑戦し、MHOが将来のCVD事象のための高リスク状態であるという証拠ベースを追加する。
結論
代謝異常のない肥満である個体は、正常な体重の代謝的に健康な人よりも、冠動脈心疾患、脳血管疾患および心不全のリスクが高い。臨床医は、通常のBMIに基づいて非肥満とみなされる個人は、代謝異常を有する可能性があり、したがってCVDイベントのリスクも高いことに気づく必要がある。