ダビガトランとワーファリンの間の消化管出血の違い

循環器内科

方法

今回、imsヘルスライフリンクヘルスプランクライムデータベースを用いましたが、これらには、アメリカ中の高齢者障がい者医療保険や低所得者医療扶助のような情報源やケアプランといった健康保険の情報を含み、それらは一般的に性別・年れいの点で代表的な人々でありました。請求ファイルや保険への加入情報もふんでおり、保険請求ファイルからは入院・外来患者の診断名をICDコードやCPT4コードやNDCといったもので示し得たり、加入情報から生年月日や性別といった人口統計学的特徴や月の医療・薬剤登録の情報を得ました。

Study popularion

今回の研究集団は2010年10月1日～2012年3月31日までの間にワーファリン・ダビガトラン・リバロキサバンの処方をされている24万4872人をふくんでいて、2010年10月1日以降3剤いずれかを最初に処方されている人のデータをコホート研究として登録し、適正化のため集団に18歳以上と限定して、データ登録前に6ヵ月間医療・薬剤登録を持続しており2012年3月31日前に最初の処方を受けていて、性別・年齢が分かり出血イベントの既往がない人とした。最終的なサンプルは4万6163人となり、ダビガトランユーザーが4907人、リバロキサバンユーザーが1649人、ワーファリンユーザーが39607人であった。Fig1

我々は患者を観察して最終の日にちとして次のような５つの日付けを得た。
ひとつはけいぞくして内服した最後の日で、14日プラス最後に内服した日付を持続して内服した最後の日とした。14日というのは薬剤が排泄されると考えられるまでを14日としたからである。たとえば、同じ薬剤での２つの処方間に14以内の間隔があったとしてもそれは継続しているとみなした。前回処方日より14日以内に他の薬に変えた場合にはその2番目の薬を内服する前の最後に内服した日をその日とみなした。
次に2番目の日付は医療薬局登録を失った日であり、三番目は研究終了日であり、四番目は消化管出血に関係ない入院の初日の前の日付としました。なぜなら入院期間中の処方情報が得られないからだそう。最後は消化管出血の最初の日付で、もし消化管出血が入院期間に起きたとしたら消化管出血入院での出血日として入院初日の日付を用いた。もしその日付が最初の出血とは違った場合検閲することとしたようです。

結果と独立変数

今回の独立変数は内服の種類つまりワーファリン・ダビガトラン・リバロキサバンの種類でした。制御変数も用い、年齢・性別・地域といった人口統計や３つの二重臨床的病状つまり腎不全・外傷・ピロリ感染といった病状があることや３つの二重内服NSAIDｓ・PPI・ステロイド、そしてCCSの６つのレベルです。変数はすべて基本期間中の登録データに基づくもので、上記のような変数で、交絡因子とみなされるような観察項目に重きをおく手段としてモデルとスコアを組み合わせた。消化管出血はICD9コードとCPTコードで定義した。

Propensity score

三剤ユーザーの患者背景の違いを調整するために２つの傾向スコアを開発した。ひとつはダビガトランとワーファリンユーザーの間でワーファリンと比較しダビガトランユーザーがどうか予測し、もうひとつはリバロキサバンとワーファリンユーザーの間で、リバロキサバンユーザーかどうか予測するものです。この傾向スコアを発展するため前述の制御因子をふくめた。ただし除外があり、285例が相互に排他的な双指標として制御スコアにCCSを入れた。

様々な方法で制御因子を応用し、IPTW法、層別化、回帰分析

出血というイベントを広く考えれば，頭蓋内出血は致死的なことが多いので，頭蓋内出血をVKAに比べてより減らすNOACは，多少の消化管出血のリスクがあったとしても抗凝固薬処方の閾値を下げ，生命予後を改善させる可能性があると考えられる。
NOACは1つの凝固因子のみを抑制するので，組織因子関連の凝固抑制は弱くなる。
脳血管においては，組織因子が豊富に存在するので，これがVKAに比べてNOACで頭蓋内出血が低減するということの理由かもしれない。

一方で，消化管出血をより起こしやすいNOACというものもあるが，この場合はPPIなどを予防として使用すべきであろう。
特に，既に消化管出血の既往のある患者の場合は，薬剤の選択やその用量設定は慎重に選ぶべきである。

以上の観点から，メタ解析ではNOACは，既に消化管出血のイベントリスクが明らかになっている他の抗凝固薬であるVKAなどに比べて，消化管出血のリスクを増加させるものではないという結果ではあるものの，その解釈は慎重にすべきで，患者の背景となる疾患，年齢，性別，代謝，NOACの種類，用量，併用薬（抗血小板薬，PPIなど）も考慮した実地現場での対応が必要であることは間違いない。

Discussion

Comparison with previous studies

以前の研究と比較し、ダビガトランとワーファリンの間の消化管出血の違いを今回の統計的に重要な違いを検出できなかったことは注目すべきことであり、いくつかの研究はこの結果は関連ありと定義するとしている。たとえば、臨床研究のメタ分析はNOACの内服による消化管出血のリスクは増すと報告しており、相対危険度は1.45で、ダビガトランのオッズ比は1.58、リバロキサバンのオッズ比は1.48であった。非弁膜症AfのUS老人医療制度の患者に焦点をおいた最近の研究はワーファリンにくらべダビガトランのダビガトランで消化管出血の増加を報告している（ハザード比1.28）この違いは研究集団の違いによるものかもしれない。今回の研究の参加者は比較的メディケアのコホトート研究に比べ若く、ワーファリンにくらべダビガトランの超過ハザードは年齢に依存しており超高齢者に集中していて今回の保険加入者のサンプルでは十分に現れていないのかもしれない。

対照的に今回の分析は、適正ハザード比が1.33（0.98-1.80）で重要ではないがワーファリンと比べダビガトランでの出血のリスクは65歳以下で高い事が示された。主要消化管出血イベントは統計的に　RE-LY試験でワーファリンに比べダビガトランの150mg投与ではっきり高い事が示されましたが今回の研究より母集団が高齢であり、他の小さな院内研究でもリバロキサバンにくらべダビガトランでの消化管出血のリスクに違いはないと報告されていて（5.3％vs4.8％）他のデータベース研究も非弁膜症のAfにおいてワーファリン使用者とリバロキサバン間で消化管出血の比に違いはないと報告しています。

他の観察研究はヨーロッパのコホート研究でワーファリンとダビガトランの間で消化管出血率は非常に低く、違いはないと報告していますが、これらの研究は欠点があり、違う被験グループ間でのベースラインバランスに制限が含まれたり（３つの変数もしくはないが、それに基づく傾向スコア）新しく内服するグループが適切でなく、その結果以前の内服が結果に影響を及ぼしているかも知れず、症例結果の代わりに広く知られていることに集中して、最初の主訴で内服集団の割り振りをしたり、持続的に内服してなかったり。

異なった結果は臨床研究でも見られており、観察研究はこれらの研究で登録されてる集団やその薬剤の投与される参加者の選択において異まる傾向にあり、これらのヨーロッパのコホート研究が他国で広く使用されているダビガトランの110mgという少量投与で出血に違いはないと報告していることを知ることが重要です。アメリカ食品医薬品局はアメリカで110mgダビガトラン投与を許可しておらず、今回の結果はこれが含まれていない。最近の文献での分析は薬の血漿中濃度が使用者によって変わってくることが提示されており、この血中濃度の変動は消化管出血のような副作用の率の違いに関係するかもしれません。ワーファリンに比べリバロキサバンの消化管出血のリスクの違いはなかったことを示した今回の結果は、非弁膜症Af患者でのワーファリンとリバロキサバンでの間に出血率には大きな違いはなかったことを示したアメリカの最近の観察研究とどうようのけっかであった。

Strengths and weaknesses of study

今回の研究の長所がいくつかあり、最初に新しい内服者のデザインを用い、以前投与されていた残っている効果を取り除いており、次に引き続いて起こる出血の重要なリスクファクターとなる消化管出血の既往の影響を取り除いて症例ケースに焦点をおいていること。そして３つめは消化管出血を同定する確立されたアルゴリズムを用いた点です。４つめは傾向スコアを比較し文献から潜在的な交絡因子を広範囲で同定したことである。５つめには異なる内服集団間でのベースラインバランスが交絡因子を最小化するため傾向スコアをつけて評価し違いを標準化したことで成し遂げられた点である。６つめは、washoutする期間の長さの多様性や傾向スコアの違った方法で応用させるといったことをふくめ結果の頑強性を示すためにいくつかの感度分析を行った。そしてlimitationは患者の死亡率やPTといったlabo結果に関する情報にアクセスしていない点であり、２つめは処方が患者の実際の内服を反映したデータとしていること。３つめはワーファリンとダビガトランの違いを明らかに出来なかったことはイベントの数が少なかったことによるかもしれない。４つめは今回の研究の注目点である消化管出血の結果はアルゴリズムで十分得られていないかもしれない。しかし、これまでの研究を適切かつ正確に処理しています。５つめにはこの研究は、患者がワーファリンよりこれらの薬剤に関連する出血に対する治療を探していたり、報告しがちであった場合に新しい薬に関する出血を過小評価しているかもしれない。また６つめには観察期間が短く、その他の長期での重大な出血効果を明らかにできなかったかもしれません。

それに加え、観察期間が３つの使用グループ間で違っていて（リバロキサバンが最も短かったのですが）７つめに、コホーと研究で除外した患者の臨床情報には限りがあり、ヨーロッパのコホーtと研究での発見やダビガトランの110mgの低用量の外的妥当性はまだ知られていない。８つめに治療効果の平均値は結局違う集団（リバロキサバンもうしくはダビガトランユーザー）で標準化された、効果予測であり、グループ間で本質的な違いを見出すには、効果予測は直接比べられない。

最後に今回の発見は計測されておらず困惑させる主題となるかもしれない。例えば消化管出血の重大なリスク因子であるアスピリンを処方箋なしで手に入れている事をつかむのは難しく、医療従事者による選択バイアスが患者の消化管出血のリスクへ導いているのかもしれない。

Priorities for future research

今回の発見は疑問とさらなる研究の機会を与えたといえ、たとえば、他のデザインで更に研究を行い人の交絡内で時間の不変量をコントロールして自己対照シリーズ研究のうようなものでおこなう方法もあります。そうような研究はさらに全出血や塞栓症の減少にとって利点となるものを評価すべきであり、アピキサバンのような新しい抗凝固薬がいま利用可能となり、さらに研究し比較して評価されるべきです。加えて、年齢で胃腸出血のリスクの変化を示す証拠を与えるため高齢者のサンプルを加えた研究が重要になる。最終的に、今回の研究対象者の多くが内服の継続ができず研究から排除されており、（ダビガトラン使用者で46％、リバロキサバン・ワーファリン使用者で60％）多くの因子がこの減少に起因しているかもしれないず、それは、短いwashout期間や（もし45日にこの長さを延長していたら割合は27％まで、ほかで40％まで減少しているかもしれない）患者にとっては副作用やコスト、ほかの理由で処方箋どうりに内服することが不本意であったかもしれないし、主訴データにはのっていない情報かもしれない。ダビガトランを処方されたコトート研究のAf中国人患者で。22％は永久に中断していた。最も一般的な理由は消化不良、胸やけであり続いてほかの副作用によってでありそれはマイナー出血や消化管出血や頭蓋内出血です。継続困難の理由のよりより理解することは患者のアドヒアランスを増加させ、患者に彼らが受ける医療の質が上がることに繋がる。

Implications and conclusions

今回の発見は臨床的に、方針を暗示している

他の研究がダビガトランノ消化管出血のリスクを増加させることを明るみにしているいっぽうで今回の研究は比較的若年者においては効果がないことが示された。しかしこの結果はこれまでの研究に矛盾するものではなくダビガトランで50％以上のリスクが増す事、リバロキサバンで２倍以上のリスクが増すことを除外していない。Pharmacy benefit managers薬剤給付管理者や保険・ガイドライン作成者は治療に適切かどうかエヴィでンスに基ずくこの情報を用いるかもしれない。今回のデータベースでダビガトランもリバロキサバンもワーファリンにくらべ消化管出血のリスクを増加させることには関連がありませんでした。

観察研究から得たEvidence は安全で効き目や効果に関する他の情報も加味したのちに、患者に適切な抗凝固療法を選択する上で臨床医に役立つことがしめされました。